Oppsummeringartikkel om ▼Kesimpta® (ofatumumab) sin evidens og kliniske applikasjoner

Oppsummeringsartikkel: «Utviklingen av ofatumumab, et fullhumant anti-CD20 monoklonalt antistoff for praktisk bruk ved behandling av relapserende multippel sklerose», er publisert online i Neurology and Therapy¹

Se oppsummering av professor Hauser på artikkelen som beskriver den kliniske utviklingen og egenskapene til ▼Kesimpta® (ofatumumab), publisert i Neurology 2023 her. 

Artikkelen av Hauser et al.1 beskriver den tilsiktede utformingen og utviklingen av ofatumumab som har differensiert det fra andre anti-CD20-behandlinger, og forsterker viktigheten av den lave (20 mg) subkutane dosen for å opprettholde effekt, sikkerhet og toleranse, og fremme behandlingsoverholdelse (compliance).

Hauser et al. (2023) diskuterer utviklingen av ▼Kesimpta® (ofatumumab), et fullhumant anti-CD20-monoklonalt antistoff, for bruk i behandling av relapserende multippel sklerose (RMS). Forfatterne beskriver den prekliniske og kliniske utviklingen av ofatumumab, inkludert tidlige studier om sikkerhet og farmakokinetikk til legemidlet og påfølgende kliniske forsøk som tester effektiviteten i behandlingen av personer med RMS. Ofatumumab har vist å betydelig redusere sykdomsaktivitet og attakkrate hos RMS-pasienter i kliniske forsøk, som førte til godkjenning av legemidlet for bruk i RMS-behandling US Food and Drug Administration (august 2020) og av European Medicines Agency (mars 2021). Forfatterne fremhever de potensielle fordelene med ofatumumab sammenlignet med andre anti-CD20-monoklonale antistoffer som brukes i RMS-behandling, som dens praktiske subkutane administrasjon og lave immunogeniten, og antyder at det kan representere et verdifullt tillegg til behandlingsarsenalet for RMS.

Nøkkelpunkter fra artikkelen:¹

Datagrunnlag

• Totalt 5 fase 2 og 3 kliniske studier er fullført på ofatumumab

• Det pågår 1 ublindet langtidsoppfølgende forlengelsesstudie (N=1367) (ALITHIOS)

• 37 127 pasientår med kumulativ eksponering etter markedsføring (per september 2022)

Sikkerhet

• PK/PD-modeller indikerte kortere tid til B-cellereplesjon etter behandlingsavbrudd sammenlignet med andre anti-CD20-terapier

• Sikkerhet og toleranse for ofatumumab ble ytterligere forbedret, og risikoen for systemiske injeksjonsreaksjoner ble minimert ved å unngå doser ≥30 mg

• Hyppighet av bivirkninger, inkludert infeksjoner var lik mellom ofatumumab og teriflunomid (Figur 1)

  • • ≥Bivirkninger: Ofatumumab (n=946) 83,6% versus teriflunomid (n=936) 84,2%

    • Infeksjoner: Ofatumumab (n=946) 51,6% versus teriflunomid (n=936) 52,7%

    • Alvrolige infeksjoner: Ofatumumab (n=946) 2,5% versus teriflunomid (n=936) 1,8%

• Lav forekomst av alvorlige injeksjonsreaksjoner med ofatumumab 20mg subkutan injeksjon

• Ofatumumab resulterte i rask og vedvarende nesten fullstendig deplesjon av B-celler som kunne opprettholdes med månedlige subkutanedoser på 20 mg/0,4 ml

• Gjennomsnittlig immunglobulin (Ig) G-nivå forble stabile og IgM nivå forble innenfor normalgrense

• Til dags dato er det ikke observert noen sammenheng mellom reduserte immunglobulinnivåer og risiko for alvorlige infeksjoner ved langvarig bruk av ofatumumab ved RMS

• Ofatumumab har en lav immunogen risikoprofil, som kan ligge til grunn for de sjeldne injeksjonsreaksjoner, som for det meste er milde til moderate i alvorlighetsgrad

• Gjennomsnittlig IgG og IgM nivå ble målt opptil fire år i forlengelsesstudien ALITHIOS

  • Over denne tidsperioden forble gjennomsnittlig IgG-nivå stabile og IgM-nivå forble over nedre normalgrense

  • På individ (pasient)-nivå, så hadde majoriteten av pasientene behandlet med ofatumumab Ig-nivå over nedre normalgrense (98,4% på IgG og 73,4% på IgM)

• Ingen observert assosiasjon mellom redusert Ig-nivå og risiko for alvorlige infeksjoner ved langvarig bruk av ofatumumab opptil fire år, indikerer en vedlikeholdelse av immunforsvaret hos pasienter med RMS som behandles med ofatumumab

Figur 1: Andelen bivirkninger, infeksjoner og manifestasjoner, samt alvrolige infeksjoner for henholdsvis ofatumumab og teriflunomid-behandlete pasienter. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al. 2023.¹

Toleranse

• Majoriteten av systemiske injeksjonsreaksjoner (99,8%) var milde til moderate

• Etter første injeksjon, så var hyppigheten og alvorligheten av injeksjonsreaksjoner ikke forskjellig fra injeksjonsreaksjoner i teriflunomid-kontrollgruppen

• En stegvis dosering, der pasientene får en initial doseringingsdose på 20mg ofatumumab i uke 0, 1 og 2, i motsetning til en enkel høy dose, forbedret tolerabiliteten, minimerte injeksjonsreaksjoner, og resulterte i en rask initial deplesjon av B-celler. Etter de første tre ukene, så starter pasientene på en månedlig vedlikeholdsdose med ofatumumab

• 98,8% av pasientene var compliant med ofatumumab 20mg subkutan administrering i kjernestudiene

• Tolerabilitetsprofilen og selvadministrering i hjemmet av ofatumumab gjør det mulig for pasienter å være kompatible med og stå på vedvarende behandling over tid

Effekt

• Ofatumumab gir rask og vedvarende nær komplett B-celledeplesjon som var stort sett uavhengig av pasientkarakteristika, slik som kroppsvekt og baseline B-cellenivå

• På grunn av den potente virkningen, ble det oppnådd nær komplette B-celledeplesjon ved lavere konsentrasjoner enn andre anti-CD20 monoklonale antistoffer (som rituksimab, okrelizumab og ublituksimab)

• Samlet analyse av årlig attakkrate (ARR) etter behandling med ofatumumab fra fase 3-studiene ASCLEPIOS I/II viste en relativ reduksjon på 53,9% versus teriflunomid (p < 0,001): Teriflunomid (n=921), ARR: 0,24 (0,21-0,27) versus ofatumumab (n=923) 0,11 (0,09-0,13), ARR ratio (95% KI): 0,46 (0,38-0,57) (Figur 2, Panel A)

  • Over studieperioden var det 2x så mange attakker hos pasienter behandlet med teriflunomid versus ofatumumab

• Samlet analyse av gadolinium forsterkende (Gd+) lesjonsdata fra fase 3-studiene ASCLEPIOS I/II viste en relativ reduksjon på 95,9% versus teriflunomid (p < 0,001): Teriflunomid (n=856) 0,50 (0,42-0,59) versus ofatumumab (n=871), 0,02 (0,01-0,03), Rate ratio (95% KI): 0,04 (0,03-0,06) (Figur 2, Panel B).

Figur 2: Ofatumumab 20mg subkutan administering forbedret de kliniske utfallene i de pivotale fase 3-studiene. Figur utarbeidet av Novartis basert på Hauser et al. 2023.¹

Oppsummering

• Samlet analyse fra kliniske RMS-studier indikerer at 20mg ofatumumab subkutan dosering gir en vedvarende og konstant B-celledeplesjon med minimal replesjon mellom de månedlige dosene

• Ofatumumab gir rask B-cellereplesjon ved avsluttende behandling

• Ofatumumab bedrer signifikant utfallene ved MS

• Ofatumumab er godt tolerert, uten nye sikkerhetssignal opptil fire år etter start av behandling

• Hjemmeadministering med 20mg ofatumumab har flere fordeler:

  • Potensielt muliggjør raskere behandling

  • Reduserer byrden på pasient/helsevesen

  • Lavere kostnader

• Nytte-risiko-profilen til ofatumumab støtter tidlig oppstart i den totale RMS-populasjonen for å maksimere fordelene ved langsiktig behandling

Referanse:

1. Hauser SL, Kappos L, Bar-Or A, et al.. The Development of Ofatumumab, a Fully Human Anti-CD20 Monoclonal Antibody for Practical Use in Relapsing Multiple Sclerosis Treatment. Neurol Ther. 2023 Jul 14. doi: 10.1007/s40120-023-00518-0.