De pivotale fase 3 studiene ASCLEPIOS I/II: Design, populasjon og studiesteder
Effekten og sikkerheten til Kesimpta® ble undersøkt i to identiske designet fase III studier (ASCLEPIOS I og II). Begge studien sammenlignet ofatumumab (ASCLEPIOS I, n=465, ASCLEPIOS II, n=481) mot teriflunomid (ASCLEPIOS I, n=462, ASCLEPIOS II, n=474). Deltakerne var mellom 18 og 55 år, med Expandeded Disability Scale (EDSS) skår mellom 0 og 5,5. 1 Studiene ble gjennomført på 385 studiesteder i 37 land.1 ASCLEPIOS I- og II-studiene bestod av både behandlingsnaive og tidligere behandlede pasienter.1
Effekt primære endepunkt fra fase 3 studiene
ASCLEPIOS I og II studiene demonstrerte en signifikant reduksjon i det primære endepunktet, årlig attakkrate, med henholdvis 51% (0,11 vs. 0,22, p>0,001), og 59% (0,10 vs. 0,25, p<0,001) sammenlignet med teriflunomid (Aubagio®).1 Attakkrate på 0,1 per år tilsvarer 1. attakk hvert 10.pasientår.
I subgruppeanalysen av nylig diagnostiserte og behandlingsnaïve pasienter, viste ofatumumab overlegen effekt sammenlignet med teriflunomid, noe som var i samsvar med den totale ASCLEPIOS I og II studiepopulasjonen. Sammenlignet med teriflunomid reduserte ofatumumab årlig attakkrate med 50 % (rate ratio (95 % konfidensintervall (KI)): 0,50 (0,33, 0,74); p < 0,001), og forsinket 6-måneders bekreftet sykdomsforverring [Confirmed Disability Worsening, CDW] med 46 % (hazard ratio (HR); 95 % KI): 0,54 (0,30, 0,98); p = 0,044) og 6-måneders progresjon uavhengig av attakker [progression independent of relapse activity, PIRA] med 56 % (HR: 0,44 (0,20, 1,00); p = 0,049). På komposittenepunktet NEDA-3 (ingen bekreftet attakker, ingen 6-måneders CDW, ingen MR-aktivitet), oppnådde 9 av 10 pasienter som ble behandlet med ofatumumab NEDA-3 etter to år versus 5 av 10 pasienter behandlet med teriflunomid: Andelene av ofatumumab-behandlede og teriflunomid-behandlede deltakere som oppnådde NEDA-3 var: henholdsvis 47,0 % og 24,7 % i år 1; 92,1 % og 46,8 % i år 2 og 44,6 %; og 17,7 % fra baseline til og med år 2.2 Sikkerhetssignalene var håndterbare og konsistente med funnene fra den totale RMS populasjonen i ASCLEPIOS I/II.1
Effekt sentrale sekundære endepunkt fra fase 3 studiene
ASCLEPIOS I/II viste også at ofatumumab signifikant reduserte, sammenlignet med teriflunomid, antall Gd-forsterkede T1-lesjoner med 97,5% i ASCLEPIOS I og 93,8% i ASCLEPIOS II, begge p>0,001. Raten av nye eller forstørrede T2-lesjoner ble redusert med 81,9% i ASCLEPIOS I og 84,5% i ASCLEPIOS II, begge p>0,001.1
Den forhåndsspesifiserte meta-analysen av kombinerte data viste at ofatumumab, sammenlignet med teriflunomid, hadde en relativ risikoreduksjon for 3-måneders bekreftet sykdomsprogresjon [Confirmed Disease Progression, CDP] med 34,4% (p=0.002) og 32,5% (p=0.012) for 6-måneders CDP.1,3
Sikkerhetsprofil fra de pivotale fase 3 studiene og langtidsstudie
I den samlede analysen av de pivotale fase 3 ASCLEPIOS I/II-studiene, viste ofatumumab en sammenlignbar sikkerhetsprofil med teriflunomid (Aubagio®). De viktigste og hyppigst rapporterte bivirkningene (>10%) ved bruk av Kesimpta® er infeksjoner i øvre luftveier, systemiske injeksjonsrelaterte reaksjoner, reaksjoner på injeksjonsstedet og urinveisinfeksjoner (SmPC, pkt. 4.8) (2). Injeksjonsrelaterte systemiske reaksjoner var i fase 3 studiene for det meste (98,8%) milde til moderate. Insidensen av injeksjonsrelaterte reaksjoner (systemiske) var høyest ved første (14,4%) og sank signifikant ved påfølgende injeksjoner (4,4% ved den andre, og <3% fra tredje injeksjon).1,3
Den totale frekvensen av infeksjoner og alvorlige infeksjoner hos pasienter behandlet med ofatumumab var lik de hos pasienter behandlet med teriflunomid (henholdsvis 51,6 % vs. 52,7 % og 2,5 % vs. 1,8 %).1,2
Gjennomsnittlig serum Immunglobulin M (IgM) og immunglobulin G (IgG) nivå forble innen referanseverdiene over tid. I ASCLEPIOS I/II (kombinert data fra begge studiene), så var IgG-nivå 20% under nedre referanseverdi (LLN) observert minst en gang hos 1,3% av pasientene behandlet med ofatumumab, og 3,2% hos pasienter behandlet med teriflounomid. IgM-nivå 10% under nedre referanseverdi (LLN) ble obbservert minst en gang hos 14,3% av pasientene behandlet med ofatumumab, og 4,5% av pasientene behandlet med teriflunomid (1). Hos 14,3 % av pasientene resulterte behandling med ofatumumab i en reduksjon i IgM til en verdi på under 0,34 g/l. Ofatumumab var forbundet med en forbigående reduksjon i gjennomsnittlig nivå av immunglobulin G (IgG) på 4,3 % etter 48 ukers behandling, men en økning på 2,2 % etter 96 uker.1,3
ALITHIOS fireårsdata: ALITHIOS er en pågående ublindet, enarmet, multisenter fase IIIb, langtidsstudie designet for å undersøke langsiktig sikkerhet, tolerabilitet og effekt til ofatumumab. Deltakerne i ALITHIOS-studien er pasienter som har deltatt i Novartis ofatumumab kliniske MS-studier (ASCLEPIOS I/II (fase 3), APLIOS (fase 2), eller APOLITOS (fase 2). Det primære endepunktet i ALITHIOS er antall pasienter som opplever en uønsket hendelse eller unormale laboratorie-, vitale og/eller EKG-resultater og positive suicidalitetsutfall.
Sikkerhetspopulasjonen: Sikkerhetspopulasjonen bestod av pasienter som har mottatt >1 dose ofatumumab i ASCLEPIOS I/II, APLIOS, APOLITOS. Dataene ble analysert for de som hadde startet behandling fra de inngigg i de tidlig fase-studiene (kontinuerlig gruppe) og de som hadde byttet etter at de inngikk i ALITHIOS forlengelsesstuiden (nylig byttet gruppe). Total ofatumumab eksponering var 4032,5 pasientår, og gjennomsnittlig eksponering var 2,9 år i kontinuerlig gruppe og 1,9 år i nylig bytte-gruppe. Det ble ikke identifisert nye sikkerhetsrisikoer i de kumulative sikkerhetsdataene opptil 4 år i den totale sikkerhetspopulasjonen på ~2000 pasienter (n=1969).4
Immunglobulin-data: ALITHIOS-studien vise at gjennomsnittlig immunglobulin G (IgG) nivå forble stabile og over nedre referansenivå (LLN; 5,65 g/L) opptil 4 år, selv hos basienter med lave IgG-nivå ved baseline. 4 Immunglobulin M (IgM) ble redusert i ALITHIOS-studien, men forble over nedre referansenivå (LLN; 0,40 g/L). 4 Av 1969 pasienter, så ble det avbrudd i behandlingen rapportert hos 2 (0,1%) og 185 (9,5%) av pasienter på grunn av henholdsvis lave IgG og IgM. Avsluttende behandling på grunn av lave IgG var 1 (0,1%) på grunn av lave IgG-verdier, og 60 (3,0%) på grunn av lave IgM-verdier. Sensitivitetsanalyser bekreftet at tidlig avbrudd eller avsluttende behandling med ofatumumab på grunn av lave IgG/IgM ikke påvirket de overordnede IgG/IgM-bilde. Immunglobulindata med ofatumumab viste ingen assosiasjon med risiko for alvorlige infeksjoner.4 Ingen opportunistiske infeksjoner ble identifisert, og observerte COVID-19 infeksjoner viste ingen tegn på økt forekomst eller alvorlige utfall hos ofatumumab-behandlete pasienter. 4
Bivirkninger: De hyppigst rapporterte bivirkningene var infeksjoner og infestasjoner (58,35%). Bivirkninger som første til seponering av ofatumumab-behandling forekom hos 115 pasienter (5,8%) i den totale sikkerhetspopulasjonen, med 89 (6,9 %) i den kontinuerlig behandlede gruppen, og 26 (3,8 %) i den nylig byttet gruppe.4 Ingen alvorlige bivirkninger av lymfopeni eller nøytropeni ble rapportert opptil fire år. Behandlingen ble avbrutt hos 2 av 1969 (0.1%) pasienter med lymfopeni, men ingen av dem avsluttet behandlingen. Det var ingen sammenheng mellom redusert antall lymfocytter/nøytrofiler og risikoen for alvorlig infeksjon.4 Insidensen av bivrikninger som førte til avsluttet behandling var lav (n=128/1969) (6,5%). Andel som avbrøt behandlingen var identisk for både de som ble bhenadliet med ofatumumab fra starten og de som hadde startet med teriflunomid (11,2%) i fase 3-studiene. Årsakene til avbrudd var tilsvarende (for eksempel avbrudd på grunn av bivirkninger: 4,2% ofatumumab vs 3,8% teriflunomid; pasient/foresatt beslutning: 3,6% ofatumumab vs 4,3% teriflunomid), med lave andeler avbrudd på grunn av manglende effekt (0,6% ofatumumab vs 0,9% teriflunomid).4 Gjennomsnittlig overholdelse til ofatumumab-behandling var >95%.4
ALITHIOS fireårs effektdata: I effektgruppen (n=1882) hadde den kontinuerlige ofatumumab-gruppen en lav årlig attakkrate (årlig attakkrate: 0,05 (95% konfidensintervall: 0,04-0,07)), lavt antall gadolinium-forsterkende (Gd+) T1-lesjoner (0,01 lesjoner/skanning) og færre nye/forstørrede T2-lesjoner (årlig rate 0,08). Totalt sett oppfylte 78,8% "ingen tegn til sykdomsaktivitet" (NEDA-3) kriteriene gjennom 4 år. Oddsen for å vedlikeholde NEDA-3 under forlengelsesperioden var tre ganger høyere for gruppen som startet med ofatumumab tidlig vs nylig byttegruppen. En større andel av den kontinuerlige ofatumumab-gruppen enn den nylig byttede ofatumumab-gruppen opprettholdt NEDA-3 i kjerneperioden: 36,7 versus 16,1% (odds ratio (OR) 3,53 (95% CI: 2,76–4,51), p < 0,001); forlengelsesperioden: 78,8 versus 51,0% (OR 3,89 (95% CI: 3,01–5,02), p < 0,001); og totalt: 30,5 versus 12,6% (OR 3,51 (95% CI: 2,69–4,57, p < 0,001).
Kesimpta® er kontraindisert for personer som har overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene: L-arginin, Natriumacetattrihydrat, Natriumklorid, Polysorbat 80, Dinatriumedetatdihydrat, Saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker), pasienter med alvorlig nedsatt immunforsvar, alvorlig aktiv infeksjon inntil bedring, og kjent aktiv malignitet (SmPC, pkt. 4.3 og 6.1).3
Selvadministrering
Kesimpta® er ment for selvadministrering av pasienten ved subkutan injeksjon med en ferdigfyllt penn. De vanlige stedene for subkutane injeksjoner er mage, lår og ytterside av overarm. Den første injeksjonen skal utføres under veiledning av helsepersonell (SmPC, pkt. 4.2). Dersom en injeksjon blir glemt, skal den administreres så snart som mulig uten å vente til neste planlagte dose. Påfølgende doser bør administreres med anbefalte intervaller (SmPC, pkt. 4.2) Anbefalt dose er 20mg Kesimpta administrert ved subkutan injeksjon med. Innledende doser ved uke 0, 1 og 2, fulgt av påfølgende månedlige doser, med start ved uke 4 (SmPC, pkt. 4.2).3,4
Etterlevelse (compliance) av selvadministrert 20mg ofatumumab subkutan injeksjoner var høy i alle studiene (>95 %), og færre pasienter avsluttet ofatumumab-behandlingen sammenlignet med komparatorene i fase 2/3 & 3b-studier (ASCLEPIOS, APOLITOS, APLIOS & ALITHIOS).6
Farmakologiske egenskaper
Virkningsmekanisme: Ofatumumab er et fullhumant anti-CD20 monoklonalt immunglobulin G1 (IgG1)-antistoff. CD20-molekylet er et transmembranfosfoprotein som uttrykkes på B-lymfocytter fra forstadier til B-celler til modne B-lymfocytter. CD20- molekylet uttrykkes også på en liten fraksjon av aktiverte T-celler. Subkutan administrering av ofatumumab og påfølgende frigjøring/absorpsjon fra vevet gir en gradvis interaksjon med B-celler. Bindingen av ofatumumab til CD20 induserer lysering av CD20+ B-celler primært via komplement-avhengig cytotoksisitet (CDC) og i mindre grad via antistoff-avhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC). Det er også vist at ofatumumab induserer cellelysering både av celler som uttrykker mye CD20, og celler som uttrykker lite CD20. T-celler som uttrykker CD20, blir også redusert av ofatumumab(SmPC, pkt. 5.1).3
Gjenoppretting av B-celler: Data fra kliniske fase III-studier ved RMS indikerer at median tid til gjenopprettet B-celletall inntil LLN eller baselineverdi, var 24,6 uker fra avsluttet behandling. PK-B-cellemodellering og simulering av gjenoppretting av B-celler bekrefter disse dataene og antyder en median tid til gjenopprettet B-celletall inntil LLN, på 23 uker fra avsluttet behandling (SmPC, pkt. 5.1).3
Ofatumumab skiller seg fra andre anti-CD20-terapier fordi det tillater raskere replesjon av B-celler, og gir mer fleksibilitet i MS-behandling.7
B-celledeplesjon: I de kliniske studiene der RMS ble behandlet med 20 mg ofatumumab hver 4. uke, etter et innledende doseregime med 20 mg på dag 1, 7, og 14, førte administrering til en rask og vedvarende reduksjon av B-celler til under LLN (definert som 40 celler/µl) så tidlig som to uker etter igangsatt behandling. Før oppstart av vedlikeholdsfasen ved uke 4, ble et totalt B-cellenivå på < 10 celler/µl nådd hos 94 % av pasientene. Dette økte til 98% av pasientene ved uke 12 og ble opprettholdt i 120 uker (dvs. hele studiebehandlingen). Færre enn 5% av pasientene i gruppen behandlet med teriflunomid hadde B-celledeplesjon under definert referansenivå (LLN) under behandlingsperioden (SmPC, pkt. 5.1).3
Referanser
1. Hauser SL, Bar-Or A, et al; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557. doi: 10.1056/NEJMoa1917246.
2. Gärtner J, Hauser SL, Bar-Or A, et al. Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment-naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II. Mult Scler. 2022 Sep;28(10):1562-1575. doi: 10.1177/13524585221078825.
3.Direktoratet for medisinske produkter. Kesimpta® (ofatumumab) – preparatomtale (SmPC) [Internett]. Oslo: Direktoratet for medisinske produkter Tilgjengelig fra: https://www.legemiddelsok.no/sider/Legemiddelvisning.aspx?pakningId=4a4e4994-df65-4fd0-ac38-40d47d350fa3&searchquery=ofatumumab&f=Han;MtI;Vir;ATC;Var;Mar;Mid;Avr;gen;par;&pane=0
4. Hauser SL, et al. Efficacy and safety of four-year ofatumumab treatment in relapsing multiple sclerosis: The ALITHIOS open-label extension. Mult Scler. 2023 Oct;29(11-12):1452-1464. doi: 10.1177/13524585231195346.
5. Felleskatalogen.no. Administrering: Instruksjonsfilmer og –brosjyrer [Internett]. Oslo: LMI (oppdatert: 08.04.2022; hentet: 6.januar 2023). Tilgjengelig fra: https://www.felleskatalogen.no/medisin/kesimpta-novartis-689975#administrering
6. Hauser SL, et al. The Development of Ofatumumab, a Fully Human Anti-CD20 Monoclonal Antibody for Practical Use in Relapsing Multiple Sclerosis Treatment. Neurol Ther. 2023 Jul 14. doi: 10.1007/s40120-023-00518-0.
7. Cotchett KR, Dittel BN, Obeidat AZ. Comparison of the Efficacy and Safety of Anti-CD20 B Cells Depleting Drugs in Multiple Sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2021 Apr;49:102787. doi: 10.1016/j.msard.2021.102787.