Anti-legemiddel antistoff (ADA) og kryssreaktivitet
Anti-legemiddel antistoffer (ADA) er antistoffer som immunsystemet utvikler mot et administrert legemiddel, spesielt biologiske legemidler som monoklonale antistoffer. Disse antistoffene kan binde seg til legemiddelet og redusere effektiviteten av legemidlet ved å øke utskillelsen, nøytralisere det eller øke risikoen for bivirkninger. ADA kan dermed påvirke farmakokinetikken til legemidlet, noe som kan kreve dosejusteringer eller bytte til et annet legemiddel.1
- Ofatumumab: Utviklingen av ADA mot ofatumumab er relativt sjelden. I kliniske studier på ofatumumab var forekomsten av ADA lav (0,2%) (SPC avsnitt 5.1),2 og når de var til stede, påvirket de ikke betydelig legemidlets effektivitet eller sikkerhet; det ble ikke observert behandlingsforsterkende eller nøytraliserende ADA hos noen pasienter (SPC avsnitt 5.1).2,3
En kryssreaktivitet oppstår når et antistoff reagerer med et annet antigen enn det som ble brukt til å generere antistoffet. Dette indikerer at de to antigenene har lignende epitoper eller strukturelle egenskaper.4
Kryssreaktivitet kan føre til uønskede effekter, som redusert spesifisitet og potensielle bivirkninger. Dette skjer hvis de to legemidlene deler lignende epitoper (bindingssteder) som antistoffene gjenkjenner. Kryssreaktivitet krever med andre ord det at en har tilstrekkelig likhet i struktur.5 Ofatumumab har en unik bindingsprofil til CD20-antigenet som skiller seg fra rituksimab, okrelizumab og ublituximab.6,7 Dette reduserer sannsynligheten for at antistoffer mot rituksimab vil gjenkjenne og reagere med ofatumumab. Det er derfor mindre sannsynlig for kryssreaktivitet mellom et fullhumant antistoff som ofatumumab og annet monoklonalt antistoff fordi deres struktur avviker, som vist i en preklinisk studie.8
- Ofatumumab viser ikke betydelig kryssreaksjoner med antistoffer utviklet mot andre kimeriske og humanisert anti-CD20-behandling.8 Ifølge en preklinisk studie av Rispens et al (2024)8 gjør dette ofatumumab til et alternativ for pasienter som har utviklet antistoffer mot andre kimeriske og humaniserte anti-CD20 behandlinger.8 Merk at dette ikke er en klinisk head-to-head studie, og at forfatterne konkluderer med det er en indikasjon på at en bør være varsom ved bytte og nøye med oppfølging om en bytter mellom to anti-CD20 med lik struktur dersom det er utviklet antistoffer mot rituksimab.8
Illustrasjon: Illustrasjonstegningen viser bindingsstedet til ofatumumab på den lille og ekstracellulære løkken (blå farge). Dette til forskjell fra de andre anti-CD20 behandlingene, som kun binder seg til den store ekstracellulære løkken (grønn farge = ublituksimab, gul farge = ocrelizumab og til dels rituksimab).6 Ofatumumab sin distinkte binding gjør at det binder seg til en membrannær epitop på CD20-molekylet, som inkluderer både den lille og stor ekstracellulære løkken. Dette er forskjellig fra de andre anti-CD20 legemidlene innen MS, som i stor grad har overlappende binding på den ekstracellulære løkken.6
| Hva er anti-legemiddel antistoff (ADA)? Når du tar et biologisk legemiddel, kan kroppen din noen ganger se det som en fremmed inntrenger og lage antistoffer mot det. Hvis du tar legemiddel A, og kroppen din lager antistoffer mot det, så er disse antistoffene spesifikke for legemiddel A. |
| Hva er kryssreaktivitet? Kryssreaktivitet er som en misforståelse i kroppens forsvarssystem. Hvis pasienten har antistoffer mot ett legemiddel, kan disse antistoffene noen ganger feilaktig binde seg til et annet legemiddel som ligner på det første. Dette skjer fordi de to legemidlene deler lignende strukturer eller "epitoper".6 Hvis pasienten senere tar legemiddel B, som har en lignende struktur som legemiddel A, kan antistoffene mot legemiddel A også binde seg til legemiddel B. Dette er kryssreaktivitet.6 |
Sammendrag av studien Cross-Reactivity of Antibodies to Rituximab with Other Therapeutic Anti-CD20 Antibodies av Rispens et al. 2024.8
Bakgrunn: Studien av Rispens et al. undersøkte kryssreaktiviteten til antistoffer mot rituksimab med andre terapeutiske anti-CD20 antistoffer. Dette er viktig fordi utviklingen av antistoffer mot rituksimab kan føre til redusert respons og bivirkninger.
Metode: Forskerne analyserte 25 prøver med antistoffer mot rituximab ved bruk av både direkte bindingsanalyser og inhibisjonsanalyser. De undersøkte kryssreaktiviteten til tre andre anti-CD20 antistoffer: ofatumumab, obinutuzumab og okrelizumab.
Diskusjon: Resultatene viste ingen kryssreaktivitet med ofatumumab eller obinutuzumab, men 8 av 25 prøver viste reaktivitet mot okrelizumab i minst én av analysene. I tillegg ble det observert kryssreaktivitet mellom antistoffer mot okrelizumab og rituksimab i inhibisjonsanalysen, men ikke i den direkte bindingsanalysen. Dette antyder svakere eller mindre spesifikk binding, og understreker kompleksiteten i antistoffinteraksjoner og behovet for flere analyser for å bekrefte kryssreaktivitet.
Konklusjon: Forfatterne konkluderer med at ofatumumab og obinutuzumab er trygge alternativer for pasienter med antistoffer mot rituksimab. Forsiktighet bør utvises ved bytte mellom rituksimab og ocrelizumab på grunn av mulig kryssreaktivitet.
Kliniske implikasjoner: Studien antyder at ofatumumab og obinutuzumab kan være bedre valg for pasienter som har utviklet antistoffer mot rituksimab, mens bytte til eller fra okrelizumab bør vurderes nøye.
Merk at kryssreaktivitet og klinisk effektivitet ikke er kartlagt i kliniske head-to-head studier. Dette var en preklinisk studie, og ikke spesifikk for behandling av MS.
For sikkerhetsinfomasjonen, se felleskatalogen
Referanser:
- Suh K, Kyei I, Hage DS. Approaches for the detection and analysis of antidrug antibodies to biopharmaceuticals: A review. J Sep Sci. 2022 Jun;45(12):2077-2092.
- Kesimpta® (ofatumumab) preparatomtale (SPC). Tilgjengelig fra: https://www.ema.europa.eu/no/documents/product-information/kesimpta-epar...
- Hauser SL, et al; ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):546-557.
- Harboe, Morten: kryssreaksjon i Store medisinske leksikon på snl.no. Hentet 26. mai 2025 fra https://sml.snl.no/kryssreaksjon
- Shankar G, et al; American Association of Pharmaceutical Scientists. Assessment and reporting of the clinical immunogenicity of therapeutic proteins and peptides-harmonized terminology and tactical recommendations. AAPS J. 2014 Jul;16(4):658-73.
- Delgado et al: Key characteristics of anti-CD20 monoclonal antibodies and clinical implications for multiple sclerosis treatment. J Neurol. 2024 Apr;271(4):1515-1535.
- Hauser SL, et al. The Development of Ofatumumab, a Fully Human Anti-CD20 Monoclonal Antibody for Practical Use in Relapsing Multiple Sclerosis Treatment. Neurol Ther. 2023 Oct;12(5):1491-1515.
- Rispens T, et al. Cross-Reactivity of Antibodies to Rituximab with Other Therapeutic Anti-CD20 Antibodies. J Immunol. 2024 Feb 15;212(4):529-533.