AML

Akutt Myelogen Leukemi

Akutt Myelogen Leukemi (AML) er en form for blodkreft, er den vanligste formen for akutt leukemi hos voksne og utgjør omtrent 80-85% av akutte leukemier.⁶   Ved AML vokser og deler umodne blodceller i benmargen, såkalte myeloblaster, seg uhemmet. I benmargen produseres røde og hvite blodlegemer, og blodplater. Den ukontrollerte veksten av kreftcellene fortrenger de normale cellene og forstyrrer produksjonen av disse. Som følge av overproduksjon av kreftsyke hvite blodceller, blir det for lite røde blodlegemer og blodplater og mangel på normale hvite blodlegemer.¹ 

Forekomst

Hvert år diagnostiseres mer enn 18.000 pasienter med AML i EU, hvorav omtrent 1/3 har mutasjon i FLT3 genet.¹⁴

Det diagnostiseres om lag 150 nye tilfeller av AML i Norge årlig. Av disse er kun noen få barn. Gjennomsnittlig alder ved diagnosetidspunkt er i underkant av 70 år. 20-25% av disse pasientene er positive for FLT3-ITD, altså om lag 30-40 nye pasienter hvert år i Norge.¹

Årsak

Som regel fremstår ikke noen klar årsak for utviklingen av AML. Det er funnet at radioaktiv stråling, som for eksempel i forbindelse med kjernekraftulykker, kan føre til denne typen blodkreft. Det er også vist noe økt antall tilfeller hos personer som utsettes for benzen på arbeidsplassen, så som oljeindustriarbeidere, og personer som har blitt behandlet med stråleterapi og noen former for cellegift.¹

Det som er typisk for kreftcellene i benmargen, er at de vokser uhemmet og uten å gjennomgå de vanlige modningsstadiene. De har også mistet evnen til å reagere på kroppens regulerende mekanismer.

Genmutasjoner kjennetegner mange AML pasienter. Slike genfeil oppstår sannsynligvis spontant i løpet av livet, og sykdommen er ikke arvelig.¹     

Symptomer og tegn

Vanligvis utvikler symptomene seg gradvis i løpet av uker eller måneder, men kan også komme i løpet av få dager. Typisk er stadig tilbakevendende luftveisinfeksjoner på grunn av mangel på normale hvite blodlegemer. Blodprosenten går ned og dette fører til tretthet, slapphet og blekhet. Mangel på blodplater kan føre til unormale blødninger, plutselige blåflekker i huden eller blødninger fra slimhinner. Noen får smerter i skjelettet, andre kan få hudforandringer.¹ 

Diagnostikk

Diagnosen mistenkes ut fra symptomene: slapphet, gjentatte infeksjoner, blødninger. Hos de med lav blodprosent (anemi) og lavt antall blodplater sammen med altfor høyt antall hvite blodlegemer er diagnosen sannsynlig. Der man kan se de typiske umodne kreftcellene ved mikroskopisk undersøkelse av blodet, er diagnosen nesten sikker. Slike funn fører alltid til innleggelse på sykehus for nærmere utredning.¹

På sykehuset tas prøve fra benmargen, og diagnosen kan bekreftes dersom det er minst 20 prosent umodne beinmargsceller i prøven. I tillegg til å sette diagnosen, gjøres det også avanserte undersøkelser på sykehuset, blant annet genanalyser av kreftcellene.¹

Akutt myelogen leukemi deles inn i 7 undergrupper (M0-M7). Gruppeinndelingen bygger på undersøkelse av blod- og benmargsutstryk i mikroskop. Undersøkelsen kan støttes av immunfenotyping, kromosom- og genundersøkelser.²

Det er viktig å sikre diagnosen og bestemme hvilken undergruppe pasienten tilhører.Genanalysene sier noe om utsiktene for sykdommen, og bidrar til å bestemme behandling i det enkelte tilfellet.¹

Den sjeldne undergruppen M3 (akutt hypergranulær promyelocyttleukemi) er spesielt viktig å identifisere, fordi den ofte er ledsaget av koagulasjonsforstyrrelser, som kjennetegnes av reduksjon av antall blodplater i blodet (og økt blødningstendens) på grunn av utbredt dannelse av blodpropper i kroppens blodårer. Denne typen leukemi krever spesiell behandling. Behandling startes straks begrunnet mistanke om denne diagnosen er reist. Ved korrekt behandling er prognosen langt bedre enn for de andre undergruppene.²

Typen kromosomforandringer i leukemiceller på diagnosetidspunktet har stor praktisk betydning for behandling av pasienter, særlig de under 60 år. Ved funn av ugunstige kromosomavvik i leukemicellene kan tidlig søk etter vevstypeidentisk stamcellegiver for stamcelletransplantasjon være aktuelt.²

Behandling

Målet med behandlingen er helbredelse, eventuelt å drive sykdommen tilbake og holde den i sjakk en periode dersom helbredelse ikke er mulig. Behandlingen er kjemoterapi (cellegift), først induksjonsbehandling, deretter såkalt konsolideringsbehandling.¹

Induksjonsbehandlingen består av en kombinasjon av to sterke cellegifter. Kuren er svært kraftig og slår ut både kreftceller og store deler av de friske cellene i benmargen. Det er nødvendig med isolasjon, og ofte langvarig antibiotikabehandling og blodoverføringer etter kuren. En del pasienter tåler ikke denne behandlingen. Faren for å dø av behandlingen øker med økende alder, og med økende antall andre sykdommer som svekker allmenntilstanden. Hos mange eldre kan man derfor ikke gi denne intense behandlingen, men satse på mildere behandling med hensikt å forlenge livet uten å helbrede.¹

Dersom behandlingen fjerner alle kreftcellene, har man oppnådd det første målet - som kalles komplett remisjon. Etter at kroppen har kommet til hektene, er neste steg vedlikeholdsbehandling (konsolidering). Den består som regel av gjentatte cellegiftkurer med fire ukers mellomrom. Etter fullført behandling må man fortsette med regelmessige kontroller i mange år. Mange blir helbredet med denne behandlingen, men en ikke ubetydelig andel får tilbakefall.¹

Transplantasjon av stamceller fra en frisk giver (allogen stamcelletransplantasjon) er et alternativ. I første rekke gjøres dette hos pasienter hvor utsiktene til å bli frisk av vanlig cellegiftbehandling ikke er så gode. Det er også aktuelt hos de som får tilbakefall etter første behandlingsrunde. Transplantasjon krever høydose cellegiftbehandling for fullstendig å utrydde alle kreftcellene før transplantasjonen. Behandlingen har i seg selv høyere dødelighet enn vanlig cellegiftbehandling, og kan ikke gjennomføres ved høy alder eller svekket helse på grunn av andre sykdommer.¹

Prognose

Uten behandling er forventet overlevelse ved AML kort. Med behandling vil 70 til 80 prosent av de som er under 60 år oppnå remisjon. Hos pasienter over 60 år oppnår rundt halvparten remisjon. Noen får tilbakefall og må ha nye kurer. Hvor mange som overlever i fem år eller mer avhenger av hvilken risikogruppe man er i: for gruppen med lavest risiko er overlevelse over 90 prosent, i gruppen med høyest utgangsrisiko er fem års overlevelse rundt 30 %. Følgetilstander som kan oppstå er livstruende infeksjoner eller blødninger.¹

Målrettet FLT3 ved AML

Ved AML er de normale mekanismene for celledeling og cellevekst endret. Mutasjoner i genene som koder for et protein kalt FMS-relatert tyrosinkinase 3 (FLT3) medvirker til ukontrollert cellevekst, og er et av de vanligste genetiske avvikene som sees ved AML.³

FLT3-hemmere utvikles for å imøtekomme det uoppfylte behovet hos denne høyrisikopasientpopulasjonen.³

FLT3 mutasjoner ved AML

To former for FLT3-mutasjoner som resulterer i konstitutiv aktivering av reseptoren finner man ofte hos pasienter med AML.^4,6 Den første typen, interne tandem duplikasjoner (ITDs), finnes hos omtrent 25-30 % av alle pasienter med AML.⁵ Forekomsten av FLT3-ITD er svært aldersavhengig, og varierer fra 5% til 16,5% hos barn med AML og 20% ​​til 32% hos voksne pasienter med AML.^6,7

FLT3-ITD

En rekke store kohortstudier har dokumentert at FLT3-ITD-mutasjoner er assosiert med en dårlig prognose. Disse studiene har tydelig vist at AML-pasienter med FLT3-ITD-positiv mutasjon (FLT3-ITD +) har betydelig kortere sykdomsfri overlevelse, hendelsesfri overlevelse, total overlevelse og økt risiko for tilbakefall.^5,6

FLT3-TKD

FLT3-TKD-mutasjoner er små mutasjoner i aktiveringssløyfen til FLT3, som mest representerer punktmutasjoner i kodon D835 eller sletting av kodon I836.⁹ Den prognostiske verdien av FLT3-TKD-er er mindre veletablert enn for FLT3-ITD-er og er fortsatt kontroversiell. ^6,9

Den lave prevalensen av FLT3-TKD-mutasjoner (ca. 6-7,5 %) kan gjøre det vanskeligere å bestemme deres prognostiske innvirkning.⁹ En metaanalyse av voksne AML-tilfeller demonstrerte en innvirkning av FLT3-TKD-mutasjon på sykdomsfri overlevelse, men ikke på total overlevelse.⁸
 

FLT3 - prognostisk og prediktiv markør

Prognostiske markører gir informasjon om langsiktige utfall, mens prediktive markører er assosiert med effekten av et bestemt legemiddel og kan innarbeides i behandlingsbeslutninger.¹¹ FLT3-ITD-mutasjoner hos pasienter med normale cytogenetika har blitt koblet til dårligere langtidsresultater over mange år.^10,14

Testing av FLT3 mutasjon 

I dag finnes det begrensede behandlingsalternativer for pasienter med AML, og pasientenes forventede levetid er lav.¹³
Rydapt® (midostaurin) er godkjent for voksne pasienter med nydiagnostisert AML med FLT3-mutasjoner (ITD og TKD), i kombinasjon med standard kjemoterapi (daunorubicin og cytarabin) etterfulgt av høydose cytarabin og påfølgende vedlikeholdsbehandling (monoterapi) for pasienter i komplett remisjon.¹⁵ Den kliniske studien RATIFY, som er grunnlaget for godkjennelsen, viste at kombinasjonsbehandling med standard kjemoterapi gir en 22 % redusert risiko for død sammenlignet med kjemoterapi i kombinasjon med placebo hos pasienter med nydiagnostisert FLT3-mutert AML (inkludert FLT3-ITD og FLT3-TKD). HR=0,78 (95% CI, 0,63-0,96) P=0,009a.¹³

Med skiftet fra prognostisk til prediktiv markør, anbefales nå FLT3-testing (for både FLT3-ITD og FLT3-TKD) av alle pasienter, parallelt med de første diagnostiske testene.¹¹ Fordi utfallet av testen er nødvendig for å avgjøre om en pasient er kvalifisert for FLT3-hemmere, bør resultatene være tilgjengelig etter 48-72 timer i henhold til «European Leukemia Net» retningslinjer¹⁰ , og senest innen 8 dager etter diagnosen, da behandlingen bør startes opp i løpet av dag 8 av induksjonsbehandlingen.¹⁶ Gjeldende retningslinjer støtter tidlig testing i den diagnostiske prosessen, parallelt med morfologiske og immunofenotype evalueringer.^3,9

Referanser 

1. https://nhi.no/sykdommer/barn/kreftsykdommer/akutt-myelogen-leukemi-oversikt/?page=7  Sist lest 09.12.2019

2. https://kreftlex.no/Leukemi  Sist lest 09.12.2019

3. Gilliand DG, Griffin JD. Blood. 2002;100(5):1532-1542

4. Kayser S, Schlenk RF, Londono MC, et al. Blood. 2009;114(12):2386-2392

5. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. Blood. 2001;98(6):1752-1759

6. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Blood. 2002;99(12):4326-4335

7. Frohling S, Schlenk RF, Breitruck J, et al. Blood. 2002;100(13):4372-4380

8. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Leukemia. 2005;19(8):1345-1349  

9. Bacher et al. BLOOD.  2008; 111 (5):2527-2537

10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. V1.2018

11. Nalejska et al. Mol Diagn Ther (2014) 18:273–284

12. Stone et al N Engl J Med 2017;377:454-64

13. Winer ES, Stone RM. Novel therapy in Acute myeloid leukemia (AML): moving toward targeted approaches. Therapeutic advances in hematology 2019;10:2040620719860645

14. Dohner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017;129:424-47

15. SPC Rydapt® (15.09.2022) avsnitt 4.1

16. SPC Rydapt® (15.09.2022) avsnitt 4.2